讲述青少年时期的多纳泰罗、莱昂纳多、拉斐尔和米开朗基罗，在纽约下水道里既当忍者又当高中生。一次意外导致一种新型变异血清泄漏，整座城市的动物开始疯狂变异并组建帮派。四兄弟被迫走出阴影，与新认识的记者爱普莉尔联手，阻止野心家巴克斯特·斯托克曼利用变种军团控制城市。过程中他们要面对青春期的尴尬、对自身身份的认同危机，以及如何在拯救世界后还能赶上学校的舞会。最终他们发现，真正的“变种”不是身体，而是敢于做自己的勇气。

本片用炫目的街头涂鸦美学重新定义了神龟系列，动作戏流畅得像一场电子游戏。青春期的幽默与兄弟间的拌嘴真实又可爱，最后舞会戏份堪称年度最暖场景，是一部给老粉丝和新观众的双重礼物。